友枝中学校に進学し、中学1年生になった木之本桜（さくら）は、友枝町に戻ってきた李小狼に再会する。大好きな小狼と同じ中学に通えること、これからはずっと一緒にいられることに喜びいっぱいのさくらは、その夜、不思議な夢を見る。透明のカードが砕け散り、フードを被る謎の人物。さくらが夢から目覚めたとき、さくらカードは透明なカードになり、魔力を失ってしまっていた。ふたたび友枝町で起こる事件に、さくらは立ち向かうことになる。

『カードキャプターさくら』連載開始20周年を記念し、2016年に月刊少女漫画雑誌「なかよし」（講談社刊）で新章の連載がスタート。近年に多数見られるリブートの流れに乗ったものとは一味も二味も違う、CLAMPならではのさらなる作り込みに期待が高まる一作。まず、さくらが中学生になったという「成長」。子供の頃に読んでいた読者の成長を思うと、もう少し大人にすべきところを、掲載誌のターゲットからもずれないように留めている。そしていつの時代にも愛される、キャラクターたちの言葉。ありがとう、大丈夫、大切、といったポジティブでハートフルなセリフがあふれるのは、どのCLAMP作品にも見られるが、そこに誰からも愛される「さくら」というキャラクターがいることで、普遍的で圧倒的な支持を得ている。2018年にNHKでアニメ化。さらに2022年にはアニメ放送開始25年目突入を記念し、様々なグッズ展開やカフェ・イベントが行われると発表された。